TAS-102是一新型口服核苷类药物，由细胞毒药物三氟胸苷及胸苷磷酸酶抑制剂Tipiracil组成复方。TAS-102与DNA整合，通过阻断DNA合成抑制肿瘤细胞生长；胸苷磷酸酶抑制剂则可抑制三氟胸苷在肠道及肝脏降解，保证口服起效。临床前研究显示，TAS-102对氟尿嘧啶类耐药的肿瘤细胞亦具抗肿瘤活性。

一项在日本开展的多中心随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究结果提示，TAS-102可改善复发/难治结直肠癌患者预后。共纳入172例经二线及以上方案治疗失败的结直肠癌患者，按2:1比例随机接受TAS-102或安慰剂治疗。在可评估的169例患者中，TAS-102较安慰剂明显延长中位总生存时间（9.0月比6.6月，HR=0.56，95%CI：0.39-0.81），死亡风险降低44%。TAS-102组疾病控制率（43%，1例PR，48例SD）高于安慰剂组（10%，6例SD，P<0.0001）。亚组分析显示，所有亚组均可从TAS-102治疗获益，与前期治疗及KRAS状态无关。血液学毒性是TAS-102的主要不良反应，半数患者出现3/4度中性粒细胞减少。此外，相比KRAS野生型患者，突变型患者接受TAS-102治疗似乎获益更多（Lancet Oncol 2012;13:993-1001）。

通过横向比较不同研究结果的HR值，TAS-102在复发/难治结直肠癌患者三线后治疗的疗效与既往以最佳支持治疗为对照的多个分子靶向治疗药物研究结果相当，包括西妥昔单抗（HR=0.77，95%CI：0.64-0.92）、瑞格菲尼（HR=0.77，95%CI：0.64-0.92）及帕尼单抗。该药物Ⅲ期研究（RECOURSE研究）正在13个国家的122个肿瘤中心开展，纳入二线及以上治疗方案失败，对氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗和抗-EGFR治疗耐药的晚期结直肠癌患者，随机接受TAS-102和最佳支持治疗，预计2014年公布结果。该研究在验证TAS-102疗效同时，或可提供更多关于KRAS状态与TAS-102疗效间的信息。（编译 周尘飞 审校 张俊）

上海交通大学附属瑞金医院
张俊教授述评

在晚期结直肠癌药物治疗中，已证实有效的药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）及抗血管生成药物（贝伐珠单抗、瑞格菲尼）。通过尽可能多地暴露有效药物，可使结直肠癌患者获得最大的生存获益。TAS-102抗肿瘤机制与上述药物均有所不同，可能为晚期结直肠癌治疗提供新的潜在有效的治疗选择，Ⅲ期临床研究结果值得期待。同时，KRAS突变与TAS-102疗效间的关系，若经Ⅲ期研究结果验证，或可进一步拓展对结直肠癌KRAS基因以至RAS基因家族的认识。