维甲酸或可抑制结直肠癌生长
美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，维甲酸可抑制人与小鼠结直肠癌的增殖。结直肠癌患者，肠道组织蛋白的高表达可降解维甲酸，这些患者的预后较差。该研究首次揭示了维甲酸水平、免疫相关炎症和肠道微生物间错综复杂的关系，为预防或治疗结直肠癌提供了新方法。[Immunity. 2016, 45(3)：641-655.]
肠道经常暴露于外界生物，故其免疫系统相当复杂。溃疡性结肠炎等炎性肠病与结直肠癌的发展关系密切。早期研究发现，维甲酸参与抑制肠道炎症；故研究者设想将上述线索连接起来，明确维甲酸是否影响及如何影响结直肠癌的发展。
维甲酸是机体生长和发育诸多过程中的必需物质，但暴露到阳光下后会很快降解。故准确检测其体内代谢水平较困难。
斯坦福大学与加州大学伯克利分校合作开发了一种定量质谱分析技术，检测小鼠肠道组织中的维甲酸水平。结果发现，发生结直肠癌的小鼠肠道中，维甲酸水平明显低于无瘤小鼠；前者肠道组织中维甲酸合成蛋白表达量更低，但维甲酸降解蛋白的表达量则增加了约4倍，导致肠道代谢产物明显减少。研究者设计了反向验证方法，通过补充动物源性维甲酸或阻断降解酶，以增加肠道维甲酸水平，发现均可显著减少小鼠瘤荷。
检测溃疡性结肠炎或溃疡性结肠炎相关的结直肠癌患者肠道组织标本中维甲酸合成蛋白和降解蛋白的表达水平，研究者发现人结直肠癌组织中维甲酸降解蛋白表达水平升高，而合成蛋白表达水平降低。此外，维甲酸降解蛋白的表达量与患者预后间存在负相关关系。维甲酸降解蛋白表达量高者的预后比表达量低者的差。
肠道菌群紊乱可引起局部炎症，故肠道菌群可能引起维甲酸缺乏和结直肠癌发展。广谱抗生素消灭小鼠肠道菌群的同时，可显著减少小鼠模型中结直肠癌的形成，以及阻止结直肠癌小鼠模型和人肠组织中维甲酸的代谢。研究发现，肠道菌群或其产生的小分子能诱导大量炎症反应，进而直接影响维甲酸的代谢，这一发现对治疗结直肠癌有一定参考意义。
进一步研究显示，维甲酸通过激活CD8 T细胞阻断或减缓肿瘤发展。在小鼠模型中，低水平维甲酸导致肠组织中CD8 T细胞数量和活性降低，进而增加小鼠肿瘤负荷。
慢性炎症是许多肿瘤的危险因素，上述发现提示了维甲酸缺乏在结直肠癌发生中的作用。后续研究方向可能关注人体内哪种微生物引起这一改变，并有望指导结直肠癌防治的临床转化。
（编译 王超 审校 张俊）
上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊教授述评：
维甲酸是一源自维生素A的化合物，目前已用于白血病、骨髓异常增生等疾病的治疗。此前报道维甲酸在炎症环境中可稳定调节性T细胞，抑制其向Th17细胞转化，即使是在肺移植后的炎症环境中，调节性T细胞仍维持其免疫抑制功能，而不向Th17细胞转化。这为移植免疫领域防治肺移植术后排斥反应的研究开辟了新契机。
在克罗恩病模型小鼠中，补充维甲酸亦可增强调节性T细胞调控的肠道耐受，或通过激活CD8 T细胞，导致肿瘤细胞凋亡。维甲酸代谢产物CYP26A1与结直肠癌患者预后呈负相关。关于“肠道菌群-维甲酸-CD8 T细胞-肿瘤细胞”这一研究思路，尚有许多未知领域。维甲酸“老药新用”模式下，需要增加的是深入的机制探索。
