糖尿病对胰腺癌切除术后患者生存的影响
糖尿病在胰腺癌患者中很常见，且是胰腺癌的一种危险因素和早期表现。英国利物浦肿瘤中心回顾了三个欧洲胰腺癌的随机对照试验数据，分析了糖尿病对胰腺癌切除术后及辅助化疗患者预后的影响，结果发现糖尿病与胰腺肿瘤的大小相关，且与胰腺癌切除术后总生存期缩短相关。（Br J Cancer. 2016年9月1日在线版）
该研究共纳入1105例胰腺癌患者，其中257例（23%）确诊为糖尿病，848例（77%）无糖尿病；后者未经校正的中位总生存期为22.3个月（95%CI 20.8~24.1），而前者的中位总生存期为与18.8个月（95%CI 16.9~22.1，P=0.24）。糖尿病患者年龄较大、体重增加，且并发症较多。校正后的多因素分析结果表明，糖尿病患者的死亡风险较高（HR=1.19，95%CI 1.01~1.40；P=0.034）、肿瘤最大径较大（33.6 mm vs 29.7 mm，P=0.026）。
（编译 杨晨 审校 张俊）
上海交通大学医学院附属瑞金医院 张俊教授述评：
早在20世纪初，人们就发现糖尿病与胰腺癌发生关系密切：一方面胰腺癌可造成机体糖代谢异常，引发糖尿病；另一方面糖尿病也可能是胰腺癌的致病因素。
糖尿病诱发胰腺癌的机制目前尚不十分明确，可能与以下因素相关：
（1）胰岛素/胰岛素样生长因子l受体（IGF-1R）活化。糖尿病伴胰腺癌者的血浆IGF-1水平高于正常人群。糖尿病患者往往存在周围胰岛素抵抗现象，故其血浆中胰岛素通常呈现高水平状态。高浓度的胰岛素不仅通过与靶细胞表面的胰岛素受体结合使其活化，直接诱发胰腺细胞恶性转化，同时促进IGF-1合成并减少肝脏产生IGF结合蛋白，令外周循环中存在大量具有生物活性的游离IGF-1。IGF-1通过活化IGF-R并与其结合，进而使受体后酪胺酸激酶发生磷酸化，激活下游信号通路，最终促进细胞有丝分裂、抗细胞凋亡并诱导细胞分化，刺激胰腺细胞恶性增殖、侵袭及转移。
（2）机体长期高血糖状态对胰腺组织是一种慢性刺激，可导致胰腺毛细血管基底膜增厚、通透性下降，细胞线粒体呼吸酶受损，无氧酵解水平增强，使细胞借糖酵解产生的能量来维持其代谢与生长。这种低微的能量供应方式充分代偿了呼吸酶系统的损伤，使正常细胞恶变。葡萄糖是肿瘤细胞的唯一能量来源，糖尿病患者长期的高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞生长。同时，高血糖可刺激胰岛素产生和分泌，间接形成高胰岛素状态，从而激活胰岛素/IGF-1R信号通路，最终促进了肿瘤发生发展。
（3）免疫功能异常。糖尿病患者大多存在细胞免疫调节功能紊乱，T淋巴细胞亚群比例失调，诱发多种细胞因子释放和系统免疫监视作用减弱，使具有异常表面抗原的恶变细胞逃逸宿主的免疫监视而异常增殖，进而导致胰腺癌发生。
（4）其他因素，如胰腺癌进展受胰腺内分泌功能影响，微量元素缺乏可促进恶性肿瘤发生发展。
胰腺癌引发糖尿病的机制主要有以下方面：
（1）与胰腺肿瘤组织释放白介素-1及肿瘤坏死因子等细胞因子有关。前者对胰岛B细胞可产生细胞毒性作用，后者在高浓度下能抑制胰岛素释放；
（2）在肿瘤部位或周边，β细胞数量减少，且葡萄糖或胰高血糖素刺激释放的胰岛素亦减少；
（3）胰岛细胞逐渐失去内分泌细胞标志，分化为带有CAl9-9等肿瘤标志的细胞；
（4）肿瘤细胞释放过多的胰淀素，使精氨酸依赖的胰岛素、胰高血糖素和生长抑素释放减少，并通过刺激骨骼肌细胞的糖酵解途径，乳酸盐产生增加，引起糖代谢改变；
（5）胰岛B细胞分泌的胰岛淀粉样多肽在体内能够降低胰岛素敏感性，同时在体外可以减少肝糖原合成。胰腺癌患者血浆胰岛淀粉样多肽浓度明显升高，进而引起胰岛素抵抗和糖耐量降低，最终导致胰腺癌相关糖尿病的发生。以上机制在胰腺癌致新发糖尿病中起关键作用。
