德国科隆大学Gabor Kovacs等报告，定量检测慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的MRD可以更好地预测部分缓解（PR）和完全缓解（CR）患者的无进展生存期（PFS），因此推荐用于所有的治疗有效的患者。与淋巴结病的残留病灶相反，持续性脾大不会影响获得MRD阴性PR患者。（J Clin Oncol. 2016年8月29日在线版）

研究详情

根据2008年国际研讨会确定的慢性淋巴细胞白血病的评估标准，为了评价患者的临床反应以及微小残留病（MRD）的价值，该项综合分析自自德国两项随机试验（CLL8研究，氟达拉滨/环磷酰胺方案 vs 氟达拉滨/环磷酰胺+利妥昔单抗；CLL10研究，氟达拉滨/环磷酰胺+利妥昔单抗 vs 苯达莫司汀+利妥昔单抗）中入组554例CLL患者，根据外周血中10-4的阈值和临床反应情况评估MRD，并分析了患者的PFS、总生存期（OS），并进一步研究了依据PR情况定义的各种临床参数的预后价值。

结果显示，MRD阴性的CR患者、MRD阴性的PR患者、MRD阳性的CR患者、MRD阳性的PR患者的中位PFS分别为61个月、54个月、35个月和21个月。MRD阴性CR患者与MRD阴性PR患者的PFS间并无显著的统计学差异；尽管如此，MRD阴性PR患者比MRD阳性CR患者的PFS更长（P=0.048），MRD阳性CR患者的PFS也长于MRD阴性PR患者的（P=0.002）。

与MRD阴性CR患者相比，MRD阳性PR患者的OS被明显缩短（未达到 vs 72个月，P=0.001），而MRD阴性PR或MRD阴性CR组之间没有明显的差异（P值分别为0.612和0.853）。伴有残留脾肿大的MRD阴性PR组与MRD阴性CR组之间有相似的PFS（63个月 vs 61个月，P=0.354），然而合并淋巴结病的MRD阴性PR组有更短的PFS（31个月，P<0.001）。

MRD作为研究终点的意义

美国M.D. Anderson癌症中心William G. Wierda等评论：MRD为治疗CLL提供了新的研究热点。

近期CLL的治疗取得极大的进展，美国食品药品安全局批准了几种抑制B细胞受体信号传导通路和凋亡通路的小分子药物，这些药物不仅高效，而且可以口服。可以说，这些药物对治疗具有突破性意义，大多数患者获得的最佳的疗效为部分缓解，患者如果可以耐受药物的不良反应，就必须连续口服直到进展。大量患者最终因为药物的毒性作用及不耐受药物的不良反应而停药。

在这种情况下，只有进一步探索CLL肿瘤细胞的关键性生化通路及生存通路才能开发出新的抑制性药物，才能取得治疗性进展。

确定一个有临床意义的终点可以优化当前的药物和药物组合；同时开发新的治疗药物可能是CLL的下一个治疗进展。例如，发展更有效的非化疗手段，延长无治疗间歇，提高治愈率。此外，CLL的治疗进展必须依靠免疫重建来减少CLL相关的疾病，其中包括减少感染和第二肿瘤的发生，消除自身免疫性疾病。

Kovacs等的报告进一步确立MRD作为一个有意义的临床终点的地位。根据德国慢淋研究工作组开展的两项Ⅲ期试验（CLL8研究和CLL10研究）中554例数据的分析，Kovacs等最后得出的结论是，MRD阴性与延长PFS和OS具有独立相关性。

值得注意的是，所有患者都需要接受规定时间（6个周期）的治疗，而且在缓解期间（非持续缓解）没有采取进一步的治疗。这与目前的治疗策略相反，当前多用小分子抑制剂治疗进行持续治疗，直到患者不耐受或疾病进展。这些分析表明，对获得CR或PR的患者来说，MRD状态具有重要的预后意义，MRD阴性CR患者与MRD阴性PR患者在PFS之间没有区别。在治疗结束时，国际研讨会定义的CLL反应以及血液中MRD状况都具有独立的预后意义。

CLL是一种多部位分布的疾病，白血病细胞可以在血液、骨髓、淋巴结和其他淋巴组织出现。2008年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会对有效的定义是一个综合性分析评估，解决了CLL的多部位分布的问题。

目前而言，MRD还是对单个部位的单个参数的评估，具有局限性。观察每个部位的疗效，可以区分不同的作用机制。例如：免疫化疗（CIT）可有效地消除所有部位的病变，骨髓是最后一个被清除的区域。B细胞受体信号通路抑制剂在减少腺病方面似乎更有效，而在消除血液病变和骨髓病变上的作用相对较小。

至于评估什么部位的MRD，以及如何在评估等问题仍需要额外的研究。血液易于进行MRD评估，并且与PFS和OS相关。然而，与骨髓相比，血液分析敏感性较低。目前需要一个高度敏感的方式来获取所有分区的MRD，只有这样，MRD才有可能成为一个更有用的工具来开发治疗策略。

多彩色流式细胞术是一种标准的MRD检测方法，这在大多数临床流式细胞仪实验室都可以执行。而分子学方法，例如克隆性IGVH基因聚合酶链反应，具有繁琐、耗费时间、缺乏标准化、不易行的缺点。一些新的更敏感的分子学检测方法正在研发中。

大多数CLL患者诊断年龄超过70岁，至首次治疗的中位时间通常是诊断后的几年。因为接受苯丁酸氮芥（加或不加CD20单克隆抗体）治疗的老年患者的完全缓解率以及MRD阴性率都很低，所以MRD并不作为相关终点。而对于接受CIT治疗，比如FCR联合方案的患者，MRD阴性的缓解可以作为一个相关的终点，超过一半的患者在结束第二次治疗后，骨髓就出现MRD阴性表现。然而，老年患者使用新药如Venetoclax以及新的非骨髓抑制剂的联合应用可获得MRD阴性的缓解。

CLL的治疗目标对分类和定义而言是至关重要的。年轻、合适的患者能够耐受FCR，有一个突变免疫球蛋白重链可变基因（IGVH），MRD阴性的CR是一个合理的和理想的目标。这类患者可能经历长期的PFS（>10年），甚至一些可能完全治愈。当前MRD方法适用于那些关注治疗策略发展的群体。

对于年轻、体健、未发生突变的IGVH患者和老年患者，当前的治疗目标是长期控制疾病和减少治疗相关的不良反应。理想的方式是，通过治疗（非连续性）长期控制疾病，同时尽可能消除病变，直到确定治疗策略。在维持治疗过程中，呈现持续性CLL的患者增加了耐药突变的风险。

此外，由于存在免疫功能紊乱的问题，可能引起感染、第二肿瘤和自身免疫性疾病。维持治疗也存在长期毒性和风险。MRD阴性CR患者为非持续性治疗提供了可能，减少了耐药风险，能最大限度地提高免疫重建。

目前，无MRD的缓解被作为治疗终点，可以很好地匹配临床试验，能明确转归的改善情况。不过，MRD水平还不是评估CLL患者治疗效果的标准。一些数据，比如Kovacs等的数据可以确定MRD阴性状态与无事件生存（PFS和OS）的相关性，这需要经年的随访。MRD水平作为替代终点，可能更早地确定更佳的治疗方案。

德国CLL研究工作小组曾在随机试验中用MRD来模拟PFS风险率。在维持缓解治疗（比如小分子抑制剂）过程中，MRD水平可能利于明确选择无治疗间歇的时机。此外，它无疑会成为开发治疗策略的有用工具，比如在小儿急性淋巴细胞性白血病当中。CLL患者未达到MRD阴性的缓解，就不可能得到治愈。

总之，MRD水平是一个重要且有意义的临床终点，将引导未来的临床试验，并且促进CLL患者治疗策略的发展。

（编译 王国苗 审校 路瑾）