晚期膀胱尿路上皮癌的新药研究快速发展

自从1985年联合化疗以来，尿路上皮癌药物治疗几乎没有任何进展。但近一年来，晚期膀胱尿路上皮癌的药物治疗获得快速发展，不仅仅有新的药物获批用于临床治疗，而且更多的免疫治疗以及基础研究获得进一步推动包括局部进展以及转移性膀胱癌的治疗，甚至肌层浸润性膀胱癌的治疗，预示着转移性膀胱癌治疗蓝图的改变。正如大家所看到的是尿路上皮癌的研究一直是个很具有挑战性的领域，但现在，研究之门已经打开。

基因组学等基础研究促进新药的发展

解剖位置和组织学分级过去是制定尿路上皮癌治疗计划的关键。相对于高分级肌层浸润性膀胱尿路上皮癌，低分级癌预后明显不同。经尿道切除肿瘤，卡介苗（BCG）辅助免疫治疗是早期疾病的标准治疗方案。化疗联合手术，或化疗联合放疗以降低局部复发是肌层浸润性、局部晚期或转移疾病的推荐治疗方式。顺铂为基础的联合治疗方案，如MVAC（甲氨蝶呤，长春花碱， 多柔比星，顺铂），吉西他滨联合顺铂是首先方案。尽管过去的研讨会有很多关于哪种情况下用哪种方案的讨论，但治疗蓝图却愈发复杂。

我们对膀胱癌分子学机制的理解有了新的深度。2010年以后隆德大学，北加利福利亚大学，MD安德森肿瘤中心，癌症基因组图谱(TCGA) 等不同大学研究小组独立发表的研究在分子水平上发现不同预后的肿瘤具有的不同基因特征。尽管不同的小组采用了不同的基因特征，被称为关键特征，但管腔型和基底型之间的差异将他们的工作联系起来，近期《柳叶刀》（Lancet）的一篇综述对其进行了总结，在一项Ⅱ期研究中发现基底型膀胱癌若未接受以顺铂为基础的化疗，则预后最差，在接受顺铂为基础的化疗后则预后最好。结果是令人兴奋的，表明可以利用分子簇集作为治疗效果预测的生化标志物。我们也等待SWOG COXEN研究（NCT02177695)的结果，它检验的是标志物与肌层浸润癌新辅助化疗反应之间的关系，NCI COXEN研究（NCT02788201）入组的则是转移癌。

全身药物治疗进展

免疫治疗长久以来一直是非肌层浸润型膀胱癌的标志治疗，但只是局限于膀胱内灌注BCG。系统治疗是医生和患者新的希望。

Atezolizumab是美国FDA唯一批准的用于治疗尿路上皮癌的程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单克隆抗体，主要基于IMVigor 210试验，该试验为Ⅱ期，单臂，入组315例患者，整体的客观反应率（ORR）为15%，PD-L1免疫浸润评分2/3者则为27%。合并多种并发症的老年患者不良反应耐受良好，这和关于其他肿瘤的程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，PD-L1单抗相关试验结果一致。

IMVigor 210的相关研究检验了尿路上皮癌分子亚型与免疫浸润、突变负荷、治疗反应之间的关系。癌症及肿瘤基因图谱（TCGA）数据库将尿路上皮癌分为四型：管腔型Ⅰ，管腔型Ⅱ，基底型Ⅰ和基底型 Ⅱ。 IMVigor 210 研究中, 195例患者接受了该基因表达分析检测。具有更高突变负荷的肿瘤更可能治疗有效，治疗无效者大多集中于管腔型Ⅰ。尽管管腔I型和Ⅱ型在肿瘤细胞和免疫浸润中PD-L1染色更少，最高的反应率出现在管腔II型中。因此，治疗反应似乎与免疫浸润无关，这对免疫治疗时宿主免疫强于肿瘤的理论是个挑战。

另外免疫治疗的临床研究如火如荼开展中，分别有试验对PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab单药治疗转移性或不可切除尿路上皮癌进行了研究， 2016年ASCO年会上汇报的CHECKMATE-032研究结果显示，Nivolumab治疗效果和Atezolizumab、Pembrolizumab相似，ORR为24%，基于该临床研究结果，最近美国FDA批准了Nivolumab单抗用于晚期膀胱尿路上皮癌的二线治疗。

而2016年底公布的Pembrolizumab与化疗对照用于晚期膀胱癌二线治疗的KEYNOTE-045 研究的初步结果，这是目前晚期膀胱癌免疫治疗的唯一Ⅲ期临床研究，其结果显示Pembrolizumab的ORR达到21.1%，显著优于化疗对照组11.4%，治疗组的中位无进展生存（PFS）未达到，总生存（OS）数据方面，两组分别为10.3个月与7.4个月，达到了OS研究主要终点，优于研究者选择的二线化疗。基于中期数据分析，独立数据监测委员会建议提前停止试验，预计该药很快也能获得美国FDA的批准。

而对于晚期膀胱尿路上皮癌的靶向治疗方面，依然进展不大，经过近几十年的研究，仍然只有FGFR这个有前景的靶点。FGFR突变、过表达在早期膀胱尿路上皮癌、管腔Ⅰ型尿路上皮癌和上尿路肿瘤中较常见，而在转移性膀胱尿路上皮癌中则最常见。目前有多个试验验证其单药有效性：NCT02872714和 NCT02365597(转移或复发)，NCT02657486(非肌层浸润型)，NCT02925533(联合免疫治疗)，仍有待于进一步的临床研究。

相信未来的十年，将会晚期膀胱尿路上皮癌治疗最为活跃的时期，临床实践将会得到更新，整个疾病的预后将会逐步提高。

（北京大学肿瘤医院 鄢谢桥 盛锡楠）