西妥昔单抗改善全RAS野生型患者生存
RAS基因家族成员包括 KRAS和NRAS。全RAS野生型是指KRAS第2外显子为野生型且无其它KRAS和NRAS外显子突变。FIRE-3研究结果显示，在全RAS野生型患者中，化疗联合西妥昔单抗组的OS较化疗联合贝伐珠单抗组显著延长。
该研究是一项比较FOLFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康)联合西妥昔单抗与FOLFIRI联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究。初步分析显示，就主要终点指标ORR和一个次要终点指标PFS而言，两组无显著差异。
就另一次要终点指标OS而言，FOLFIRI联合西妥昔单抗组较FOLFIRI联合贝伐珠单抗组延长3.7个月 (P=0.017)。
约40%患者二线治疗时交叉接受了另一组治疗方案，故对两组间OS差异的临床意义仍存争议。
2013年欧洲肿瘤大会上德国慕尼黑大学肿瘤内科Volker Heinemann教授报道，对全RAS突变检测后发现，全RAS野生型患者中FOLFIRI联合西妥昔单抗组OS较FOLFIRI联合贝伐珠单抗组显著延长7.5个月 (P=0.01)2。
然而，RAS突变患者中未观察到两组间OS的差异。排除RAS突变患者意味着能筛选出从西妥昔单抗治疗中潜在获益的患者。高度推荐转移性结直肠癌患者在治疗前行RAS突变检测。
欧洲肿瘤大会上报道了KRAS第2外显子野生型患者中发现多个其他突变位点，15%患者存在KRAS第2外显子以外的位点突变。这些位点包括KRAS基因(第3外显子[59/61密码子]、第4外显子[117/146密码子])、NRAS基因(第2外显子 [12/13密码子], 第3外显子 [59/61密码子]、第4外显子[117/146密码子])和 BRAF基因(V600E)。
经检测，全RAS野生型患者342例，另有RAS突变型患者178例，其中113例为KRAS第2外显子突变，65例为新RAS位点突变。
全RAS野生型患者中，FOLFIRI联合西妥昔单抗组(中位OS为33.1个月)较FOLFIRI联合贝伐珠单抗组(中位OS为25.6个月)显著延长7.5个月 (HR = 0.70;P=0.011)。然而RAS突变患者中未观察到两组间OS的差异，两组中位OS分别为16.4个月和20.6个月 (HR=1.20;P=0.57)。全RAS野生型患者中未观察到两组间PFS的差异,中位PFS均约10个月(P=0.54)。
有趣的是，RAS突变患者中，联合贝伐珠单抗组的中位PFS为12.2个月,而联合西妥昔单抗组的中位PFS为6.1个月(P=0.004)。无论全RAS野生型患者还是RAS突变患者，两组RR均相似。
西班牙巴塞罗那Vall d’Hebron肿瘤中心主任Josep Tabernero教授认为，该研究主要研究终点为阴性，故其结果尚不足以改变目前的床实践。很难理解一个治疗方案在一线治疗中未能提高RR和改善PFS,却能明显改善OS。
在肿瘤治疗领域，这项研究结果有些意外。我们尚未充分理解某些治疗方案在二线、三线等后续治疗中的作用，因此，比较这些治疗方案的优劣存在困难。我们期待即将公布的CALGB-80405研究结果能有助揭示这项谜底。
(编译 杨晨 审校 张俊)
上海交通大学附属瑞金医院 张俊教授述评：
从KRAS到RAS，突破了单一标志物的探索，体现了整合多个标志物的“肿瘤标志物组”理念。扩展对RAS基因突变的认识，将逐步改变我们的临床实践。两种靶向药物的作用机制不同，以及不同的用药顺序可能改变了肿瘤的生物学行为。另一正在进行的Ⅲ期研究(CALGB 80405)也是西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合化疗的头对头Ⅲ期临床研究，其主要终点为OS，有望提供更多的证据。
