新的靶向药物Ceritinib(诺华公司)可能为ALK融合基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者新的治疗选择。虽然是Ⅰ期临床研究结果，但这一新的试验性药物在ALK基因重排晚期NSCLC患者中显示了非常高的疗效。(N Engl J Med. 2014;370:1189-1197, 1250-1251)

无论患者是否有ALK耐药突变，Ceritinib均显示较好疗效，且对于接受克唑替尼(Crizotinib)治疗疾病进展的患者Ceritinib也有效。114例接受Ceritinib治疗的患者中，总体缓解率为58%，Ceritinib剂量为400 mg/d以上，80例此前接受过克唑替尼治疗的患者中，可获得56%的缓解率。34例未接受过克唑替尼治疗的患者中，总体缓解率为62%。接受Ceritinib 400 mg/d以上剂量治疗的患者的中位无进展生存期为7.0个月。多数患者数据来自克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性患者，在这类患者中，Ceritinib显示显著疗效，可重新诱导多数患者的疾病缓解。甚至可在接受克唑替尼治疗复发的患者中，观察到中枢神经系统的病灶缓解。这些研究结果提示，克唑替尼治疗失败患者可接受二代ALK抑制剂Ceritinib治疗。

Ceritinib在未接受过克唑替尼治疗的患者中的缓解率更高，除了可诱导较高的缓解率，还可带来显著的无进展生存改善(10.4个月 vs. 6.9个月)。

这些结果提示，患者可接受Ceritinib一线治疗，不过ALK抑制剂们的使用顺序还不清楚，患者是应先接受克唑替尼治疗，疾病复发后接受Ceritinib治疗?还是应直接上来就接受高效ALK抑制剂Ceritinib治疗?需要随机对照Ⅲ期临床研究来回答这些问题。

ALK基因重排在约5%的NSCLC患者中出现，这类患者对ALK抑制剂如克唑替尼非常敏感。ALK基因重排的晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗可获得近60%的缓解率，中位无进展生存期可达到8~10个月。不过尽管可获得这些初始缓解，但多数患者在12个月内耐药复发，此后可供选择的治疗药物就非常有限了。

Ceritinib是一种口服ALK小分子ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，对ALK的抑制活性是克唑替尼的20倍，不过与克唑替尼不同的是，Ceritinib并不抑制MET的激酶活性。

该研究探讨的是Ceritinib的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。剂量爬坡阶段试验纳入59例患者，最大耐受剂量确定为750 mg/d(50~750 mg)，所有患者为有ALK融合基因的晚期NSCLC患者。扩大相试验纳入71例患者，最终共130例患者。

该研究的中位总生存未达到，更新的生存数据将在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布。

Ceritinib治疗最常见的不良反应包括恶心(82%)、腹泻(75%)、呕吐(65%)、疲劳(47%)、谷丙转氨酶升高(35%)。最常见的3~4级严重不良反应包括药物相关的谷丙转氨酶升高(21%)、谷草转氨酶升高(11%)、腹泻(7%)和脂肪酶升高(7%)，所有的都是治疗终止后可逆转的。

头对头比较Ceritinib与克唑替尼的临床试验有必要开展，虽然Ceritinib与克唑替尼相比有3个月的无进展生存获益差异，但如果初始一线接受Ceritinib治疗，而Ceritinib耐药不能被当前药物克服的时候，患者转归会不会受影响，尚未可知。

(编译 梁飞)