美国宾州大学Abramson 癌症中心的Marcia S Brose等报告的一项Ⅱ期研究显示，用于治疗黑色素瘤的BRAF抑制剂Vemurafenib，BRAF V600E突变阳性、放射性碘不敏感且未接受过多激酶抑制剂治疗的进展期乳头状甲状腺癌患者具有抗肿瘤活性。因此对于这类患者，该药物是一个潜在的新的治疗选择。（Lancet Oncol. 2016年7月22日在线版）

约半数乳头状甲状腺癌患者存在BRAF V600E突变。Vemurafenib是一种BRAF酶抑制剂，已被批准用于治疗BRAF突变阳性的黑色素瘤，并在一项Ⅰ期临床试验中使3例BRAF V600E阳性的乳头状甲状腺癌患者临床获益。本研究旨在明确Vemurafenib对BRAF V600E阳性乳头状甲状腺癌的疗效。

研究之初，索拉非尼是唯一一个经美国FDA批准用于该患者群体的药物，直至2015年才增加批准了Lenvatinib。但仅有这两种药物还是远远不够的。Vemurafenib是第一个在该肿瘤类型中显示出活性的非VEGFR抑制剂，使得这部分患者有了更多选择。

多中心Ⅱ期研究简介

研究者在世界范围的10所学术中心和医院内开展了一项非盲、非随机性Ⅱ期临床试验，入组患者年龄为18岁及以上，组织学诊断为放射性碘不敏感的复发性或转移性乳头状甲状腺癌，且BRAF V600E突变阳性。受试者为VEGFR多酶抑制剂未经治者（队列1）或VEGFR多酶抑制剂经治者（队列2）。用药方案为：口服Vemurafenib每次960 mg，每天两次。主要研究终点为队列1中研究者评估的总体最佳缓减。研究计划至少达到15个月的中位随访时间（数据截至2014年4月18日），并在保障安全性、意向性治疗和符合方案分析的形式下进行。

2011年6月23日至2013年1月15日，共51例患者入组本研究，其中26例进入队列1，25例进入队列2。队列1的中位随访时间为18.8个月（IQR：14.2~26.0个月），队列2为12.0个月（IQR：6.7~20.3个月）。队列1的26例患者中有10例为部分缓解，总体最佳缓减率为38.5%（95%CI 20.2%~59.4%）。队列1和队列2中均有17例（65% vs 68%）患者发生3~4级不良反应；最常见的3~4级不良反应为皮肤鳞状细胞癌（队列1中出现7例，队列2中出现5例），淋巴细胞减少症（两个队列中均出现2例），以及γ-谷氨酰胺转移酶升高（队列1中出现1例，队列2中出现3例）。队列2中有2例患者因不良反应死亡，其中1例死于呼吸困难，另1例死于多器官功能衰竭，但均与治疗无关。队列1中有16例（62%）报告为严重不良反应，队列2中有17例（68%）。

队列1和2中分别有65%和68%的患者报告了3~4级不良反应。严重不良事件包括：皮肤鳞状细胞癌（队列1中27%，队列2中20%）、角化棘皮癌（队列1中8%，队列2中12%）、呼吸困难（每个队列各8%）、肺炎（队列2中8%）；低血压（队列2中8%）、心血管意外（队列2中8%）和鳞状细胞癌（队列1中8%）。两个队列中各有1例患者报告有皮肤色素病变。

美国梅奥诊所Keith C. Bible和Mabel Ryder在述评中指出：Vemurafenib的使用时机没有固定答案。另有研究者虽然认同了Vemurafenib的治疗作用，但同时也提出了几个问题，比如何时使用Vemurafenib才是最佳时机，其在当前条件下与VEGFR抑制剂联用的活性如何，以及Vemurafenib相关或Vemurafenib诱导的皮肤和非皮肤严重不良事件的临床意义。

他们认为，Brose等开展的这一研究在放射性碘难治性分化型甲状腺癌的个体化治疗方面迈出了重要的一步，但个体化治疗最终能否改善结局仍然尚不明确。

Brose指出，FDA批准的疗法应该作为首选，但患者最终还是会进展，如果患者有BRAF V600E突变，则Vemurafenib可成为下一个选择。由于既往无多重激酶抑制剂暴露史患者的PFS较长，因此以BRAF V600E为靶标也使得治疗选择多了一些。但他们提到，由于样本量较小，因此无法考察Vemurafenib作为二线治疗的益处；同时未来的研究也应考量Vemurafenib与其他靶向药物联用时的疗效。

研究者认为：Vemurafenib的主要问题在于，有可能引发鳞状细胞癌或导致分化型甲状腺癌间变性转化，以及继发实体瘤（胃肠道为主）。Vemurafenib引发的3例（6%的患者）继发性非皮肤恶性肿瘤令人担忧。因为在分化型甲状腺癌中，与VEGFR靶向多重激酶抑制剂联用是否有类似的作用目前还不明确。因此Vemurafenib虽然能够改善分化型甲状腺癌患者的临床结局，但也有导致进一步恶化的可能性，因此Vemurafenib的使用必须谨慎，应加强对患者的监测。

Brose强调，如果患者接受FDA批准的药物治疗后进展，那么已经到了难治的地步，鉴于Vemurafenib导致鳞状细胞癌和间变性转化的风险较低，因此还是会建议患者使用Vemurafenib治疗。

（编译 李韬 石磊  审校  姜可伟）

队列1和队列2的临床缓解情况