肾癌辅助与新辅助治疗的未来

北京大学肿瘤医院  郭军

肾癌辅助治疗经过将近十年的临床研究，终于在2016年底获得首个肾癌靶向辅助治疗的阳性临床研究结果，也就是S-TRAC研究证实舒尼替尼治疗可以延长高危肾癌术后无疾病复发生存一年，给肾癌的辅助治疗露出了曙光，然而这个结果自公布以后就争议不断，是否患者能够真正获益，是否还有更好的辅助治疗选择。

S-TRAC研究是目前公布的第二项肾癌辅助治疗的临床研究，与ASSURE研究涉及的舒尼替尼辅助治疗部分进行比较，最大的区别是受试者选择为高危复发人群，更具有针对性，并且剂量选择方面，较ASSURE研究更具有剂量强度，初步结果显示其主要研究终点无病生存期达到了阳性结果。但对于肿瘤患者而言，总生存（OS）是其最终目标，因此无病生存（DFS）是否是最佳主要终点尚有待考验。

而在肾癌术后靶向辅助治疗中，还有至少有四项评估VEGF和mTOR抑制剂的临床研究已经完成了入组治疗，这些研究包括索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼以及依维莫司等辅助治疗临床研究，这些研究未来结果的揭晓将会为肾癌新辅助治疗提供进一步的参考，当然如何权衡剂量选择、选择优化人群，都是争论的地方。

虽然这些争论仍将会持续一段时间，但实际上已经变得越来越没有意义，因为免疫治疗的时代已经来临，目前程序性死亡受体－1（PD-1）单抗为代表的免疫治疗也已经快速进入肾癌的辅助与新辅助治疗领域。目前已经有两项动物实验证实采用PD-1抗体的新辅助治疗能够引起CD8阳性T细胞快速升高，而手术切除后造成PD-1阳性效应淋巴细胞快速下降，这表明机体抗肿瘤免疫能力下降，也就是说，在免疫治疗方面，有可能新辅助治疗比辅助治疗更有意义。

目前已经进行的几项肾癌的辅助治疗试验，如NCTN PROSPER研究，治疗组的选择就是手术前接受PD-1单抗治疗后再进行手术，术后予以Nivolumab单抗进行维持辅助治疗，这样一个模式有可能成为未来高危肾癌新辅助与辅助治疗的模式，因而，未来的肾癌治疗中，免疫治疗很有可能成为肾癌新辅助治疗和术后辅助治疗的新标准。

晚期肾癌的主动监测是否可行

会上报告了一项意大利单中心的关于晚期肾癌主动监测的研究，对于肿瘤早期，如同前列腺癌，主动监测已经成为一项治疗策略，而晚期肿瘤的监测，很少进行主动监测而不予治疗，因此受到广泛关注。

研究简介

这是一项意大利学者开展的关于晚期肾癌主动监测后肿瘤负荷与IMDC预后级别变化的回顾性研究，分析了该中心2006年至2016年接受主动监测的晚期肾癌52例，其中男性73%，透明细胞癌为94%，主要转移部位为肺（56%）、淋巴结（23%）、胰腺（19%）、肾（17%），少量患者合并肾上腺、中枢及骨转移（10%以下），IMDC预后分层分别为：低危69%、中危25%、高危6%。主要观察指标为肿瘤负荷以及IMDC预后风险改变情况。

结果显示，仅仅4例患者从低危组发展为高危组，而肿瘤负荷方面，主动监测肿瘤负荷较基线比较的中位值为2.2倍，其与主动监测后的OS存在相关性（HR=1.23，P＜0.01），而与患者的OS没有相关性；病灶数方面：29例患者数目同前，19例增加了1个病灶，3例患者增加了2个病灶，1例患者病灶减少。生存方面：截至分析时,中位随访38.5个月，71%患者退出主动监测接受系统治疗，主动监测的中位时间为19.9个月，OS为77.6个月；接受靶向治疗共计35例，这些患者的中位无进展生存（PFS）时间为16.6个月，靶向治疗后的中位生存时间为39.1个月。

述评：

这是继2014年ASCO大会报告的一项前瞻性晚期肾癌主动监测的临床研究后，ASCO会场报告的另外一项晚期肾癌主动监测的临床研究。

晚期肾癌由于部分人群生物学行为良好，肿瘤生长缓慢，即使不予以治疗，间断一段时间后才会出现肿瘤生长，因此对于这部分人群不用急于给予全身治疗，予以主动监测，这样可以避免全身药物治疗的不良反应，提高生活质量。

主动监测无论是医生，还是患者，主要担心是否出现疾病恶化，延误病情，今年报告的这项回顾性研究显示，经过主动监测后，这部分人群的IMDC预后分层并没有发生显著改变，肿瘤负荷即使增加了但并未影响患者的OS，同时看到主动监测的中位时间达到19.9个月，远高于目前晚期肾癌一线靶向治疗的中位PFS时间。

2014年Rini教授于ASCO大会报告的一项晚期肾癌主动监测的前瞻性Ⅱ期临床研究，其结果已经于去年发表在《柳叶刀· 肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志，研究共计入组58例患者，结果显示，主动监测的中位疾病进展时间为12.4个月，患者疾病进展后接受靶向药物的客观有效率（ORR）分别为71%（舒尼替尼）与46%（培唑帕尼），这就说明经过主动监测后药物的疗效未受到影响。

虽然这两项研究都有利于主动监测，但应该看到样本量偏少，缺乏更多的前瞻性多中心研究，何时结束主动监测缺乏严格标准，更取决于病情发展以及患者意愿，同时我们也应该看到此次报告研究显示病灶负荷增加影响了后续治疗的生存时间，因此选择主动监测患者的人群应该严格选择，目前参加研究接受主要监测的患者都是无临床症状或症状比较轻微的患者，Rini教授主导的研究分析显示KPS评分低于100、肝转移以及诊断至主动监测时间短于一年是影响TTP更短的因素，因此这部分患者应该慎重。

目前情况下，对于无症状、肿瘤负荷小、预后良好的晚期透明细胞癌患者，征求患者意愿的情况下，可以考虑主动监测，而肿瘤负荷偏大等生物学行为较差的患者应立即接受全身药物治疗。