Alectinib，一种用于治疗ALK基因重排NSCLC的新型ALK抑制剂，对Crizotinib耐药的患者仍然有效，其显著减少脑转移的作用尚未在该类患者的其它治疗药物中发现。（ECC 2013年会 摘要号44）

有关Alectinib的最新数据在会上公布，由加州大学Irvine医学院的Sai-Hong Ignatius Ou报告。Ou强调这些有关脑转移的研究是第一次针对病灶进展的患者，“这些患者通常需要放疗或手术治疗，而这些转移通常是致命的。以前我们没有治疗策略，但现在这些结果表明可能有治疗药物。”

澳大利亚维也纳医学院Matthias Preusser教授表示支持此研究发现。他解释到NSCLC几乎半数发生脑转移，局部治疗比如：放疗，立体定向放射治疗，脑部分切除手术通常用于治疗此等进展性病例。他说“有关系统治疗的数据很少，然而由于血脑屏障许多药物不能在脑转移灶内达到有效浓度”。

克唑替尼敏感和耐药人群

克唑替尼是目前全球唯一一种可用于治疗ALK阳性的进展期NSCLC的ALK抑制剂。在美国批准用于多线治疗，欧洲用于二线治疗。在一项Ⅲ期临床试验中，克唑替尼在ALK基因重排的进展期NSCLC患者中优于常规化疗。(N Engl J Med. 2013;368:2385-2394)

然而，克唑替尼治疗的患者在平均接受治疗8个月后通常出现进展，Ou 提出了对新型抗耐药的ALK抑制剂的需求。

他阐述他发表的有关alectinib的Ⅰ期临床研究结果是一种可推动进展性和耐药性NSCLC治疗进步的新型治疗的开始。

此项研究中，Ou在美国的6个研究点入组了47例克唑替尼耐药患者。所有入选患者均为ALK重排并且克唑替尼治疗失败尚未接受其他ALK抑制剂治疗。所有患者均有无症状脑转移，包括软脑膜转移，并且至少2周未接受激素治疗而临床稳定。在这项剂量递增性研究中，患者接受 Alectinib 300 mg，460 mg，600 mg，760 mg，900 mg每日二次至疾病进展或临床未获益。前期研究主要为II期研究寻找合适剂量，最终决定剂量为600 mg每日二次。

Ou指出到目前为止，总反应率（ORR）相对较好：以肿瘤缩小和未出现新发病灶或原有病灶稳定计算，总体为54.5%。600 mg每日二次或更高剂量，ORR可达59.5%。试验进行中尚未获得中位生存期，但“目前为止长于4个月”。

在进行ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗失败应用Alectinib治疗的美国开启的Ⅱ期临床试验之前，患者必须强制性在克唑替尼和Alectinib治疗失败后分别进行活检。

全球性的Ⅱ期临床试验(Accalia G2L)正在积极入组中。

Ou提出Roche正在进行一项Alectinib和克唑替尼1:1的全球性的Ⅲ期临床试验，以脑复发时间作为次要研究终点，大概将于2014年初开始。

减少脑转移

在研究中Alectinib显著减少脑转移是另一项重大发现， Ou指出“在NSCLC中脑转移的控制确实未达到需求”，真正出现脑转移被认为是晚期的“肿瘤逃避”现象，大约出现在7或8个月阶段，由于克唑替尼的分子选择作用性这些患者接受系统治疗更好。

他提出，在基线的47例患者中有21例出现脑转移对于此等规模的试验发生率有些高。Ou报告“我们开始研究时脑转移患者较多，但是，只有4例因疾病进展退出试验，所有其他患者均在试验中。”

使用MRI对脑转移患者alectinib治疗前后进行评估，经过3周的治疗，病灶由治疗开始时的2.5 cm缩小47%。

2例有脑膜转移伴脑膜内壁浸润的也对治疗反应较好。1例接受单病人护理治疗，通过检查脑脊液无肿瘤残留，评价获得完全缓解。这位29岁的不吸烟患者已经与病魔抗争了7年， Ou指出“这位患者自软脑膜转移后经历了面部麻木和中风样表现，但是6周治疗内她的症状达到完全缓解。”

根据Ou所言，alectinib与其它用于NSCLC的药物不同于它有很好的脑透过性，穿过血脑屏障在脑内达到更高的血药浓度。他告诉医景医疗杂志“不幸的是，克唑替尼对肿瘤有强烈的选择压力，尽管克唑替尼对机体大部分的肿瘤控制较好，但是由于难以穿过血脑屏障导致脑转移的发生。”

在这个月澳大利亚悉尼举行的肺癌世界会议中将会提出Alectinib在ALK阳性NSCLC脑转移中的临床意义。

意大利研究者Alba A. Brandes教授表示尽管Ⅰ期临床试验的患者人数较少，有关这个新的ALK抑制剂的结果仍备受关注。

Brandes教授提出“靶向药物在脑转移治疗中的地位仍受到挑战，然而，许多来自其他药物和肿瘤类型的表现似乎殊途同归，提示特定肿瘤类型的生物敏感度较转移部位更重要，例如：ALK突变或EGFR突变的NSCLC，HER-2阳性的乳腺癌，BRAF突变的黑色素瘤。”“而且，由于这种有效的抗ALK药物的特别作用，即使克唑替尼治疗失败，脑转移也不应该作为进一步临床试验的排除标准。”

Preusser补充道：在过去，脑转移的患者被大部分试验排除，但是很庆幸，这些患者被纳入了作者的临床试验。（编译 刘爽 审校 金波）