LEEO11为一种周期素依赖性蛋白激酶（CDK）4/6的小分子抑制剂，根据10月19号至23号在波斯顿举行的AACR-NCI-EORT国际会议中有关癌症分子靶向治疗会议公布的结果提示，它与其它靶向治疗联合应用于耐药的乳腺癌和黑色素瘤患者中显示出良好的结果 (Abstract B264/PR02)。基于这些临床前期的研究，近期有几个Ⅰ期临床试验正在发起。

选择性的CDK4/6抑制剂

在许多肿瘤中，由于蛋白CDK4和蛋白CDK6激活的增加而引起抑癌蛋白的失活从而导致了细胞的增殖。细胞周期素蛋白D（Cyclin D）调节CDK4/6的激活，而BRAF和PIK3CA的激活又会引起细胞周期素蛋白D的表达增加，这分别与一些黑色素瘤和乳腺癌相关。虽然针对BRAF和PIK3CA的靶向药物治疗显示出了疗效，但是多数患者随后又会发展为耐药。

William Sellers, MD是马萨诸塞州坎布里奇市诺华生物医学研究所的副所长和总管，他说道：“化学的优化导致了LEEO11的发现，据我们了解，迄今为止，它是CDK4/6的最佳选择性抑制剂。利用最新癌症基因组学数据和我们对CDK4/6在肿瘤细胞生长方面的功能的了解，我们发现与LEE011的联合治疗中，LEE011显示出了强效的抗癌作用。“最让人值得注意的发现是，与其他靶向药物配对试验治疗中，LEE011可以预防配对组合中的另一药物的耐药，而在单独应用配对组合中的药物的时候就会出现耐药” 。

研究细节

Sellers 和同事们利用培养的癌细胞进行了初步的实验，结果发现LEE011主要通过对G1期细胞的捕获阻止细胞的增殖从而抑制了肿瘤细胞的生长。进一步的体内实验表明，因为Cyclin D1是BRAF和PIK3CA的靶点，在BRAF突变的黑色素瘤荷瘤老鼠和PIK3CA突变的乳腺癌荷瘤老鼠中，单独应用LEE011是有疗效的。

当联合BRAF抑制剂（LGX818）治疗黑色素瘤的试验中，无论是对LGX818敏感还是耐药的老鼠，LEE011显示出强效的抗肿瘤作用。相似的，当联合PIK3CA抑制剂（BYL719）治疗乳腺癌的试验中，无论是对BYL719敏感还是耐药的老鼠，LEE011显示出显著的抗肿瘤效应。

在Ⅰ期成人临床试验中，研究者检验单药使用LEE011治疗脂肪肉瘤、套细胞淋巴瘤和头颈癌的疗效依赖于CDK4/6。对于儿科肿瘤，正在进行中的Ⅰ期试验中，单药使用LEE011被验证应用于治疗神经细胞瘤和恶性横纹肌样瘤。Dr. Sellers.身为诺华的员工，同时也是该项研究发起者，他这样说道：“CDK4/6抑制剂为直接攻击肿瘤不可控制的生长提供了全新的治疗方案。LEE011是一种新型的、对CDK4/6高度选择性的抑制剂。诺华希望有临床的获益。我们尽可能快地向病人取得进步。”（编译 胡康 审校 罗荣城）