波士顿举行的国际分子靶向及癌症治疗策略大学上公布的临床前研究显示，目前试验药物PF-06463922有可能成为ALK基因异常的肺癌患者新的治疗选择。

克唑替尼耐药：一个重大挑战

约3%-5%的肺癌患者含有ALK突变，美国商品与药品监督局在2011年8月批准ALK抑制剂克唑替尼用于含有ALK突变的肺癌患者的治疗。然而，尽管多数含有ALK基因异常的肺癌患者克唑替尼治疗有效，但大部分患者最终对该药物产生耐药，多数情况下，耐药是由于ALK基因突变造成的。圣地亚哥辉瑞公司肿瘤研究部的副研究员托德斯米尔指出，靶向药物耐药是癌症患者治疗的一个巨大挑战，我们的目标是利用我们所学过的关于如何设计作用于激酶（如ALK）的药物的方法以及我们所知道的肺癌对克唑替尼耐药的所有途径，来研究最佳的新一代ALK抑制剂，临床前研究显示我们已经取得一些进步：PF-06463922有潜在的ALK抑制活性，它能够抑制目前我们能检测到的所有克唑替尼耐药的ALK突变，并且能够有效的进入脑组织。这些临床前研究结果令人兴奋，我们非常期待其能转化到临床应用中。

强力穿透脑屏障的ALK抑制

在设计出PF-06463922后，斯米尔医生和他的同事首先在细胞实验中发现它能够抑制ALK，以及所有8种已知的可引起肺癌患者对克唑替尼耐药的ALK突变形式的活性。随后他们发现PF-06463922能够抑制含有三种克唑替尼耐药的ALK突变的肿瘤细胞的生长，包括在小鼠身上耐药性最强的G1202R突变。进一步研究显示PF-06463922能够很容易通过小鼠、大鼠和狗的脑组织。在小鼠身上，PF-06463922在脑组织中的浓度是血液浓度的20%-30%。这有可能与药物的临床疗效相关，因为相当一部分肺癌患者在疾病过程中会发生脑转移，然而，非常重要的一点是这些在动物实验中的结果能否在人体中重复。斯米尔医生和他的同事发现PF-06463922能够抑制ROS1蛋白，它是一种最近在多种癌症类型中，包括肺癌和脑肿瘤，发现的与ALK密切相关的蛋白。此外，在两个由ROS1基因异常导致的癌症小鼠模型中，该药物均发挥了抗肿瘤疗效，提示研究者们PF-06463922除了可能对ALK驱动的癌症有效外，有可能对这部分癌症患者亦有效。

（编译 王静 审校 李峻岭）

医科院肿瘤医院李峻岭教授述评：

肺癌的治疗已经进入了个体化时代，其标志是EGFR突变的TKI的治疗和ALK阳性的克唑替尼治疗，可以使患者获得大约70%的有效率及10个月的无进展生存时间。但遗憾的是几乎所有的患者在治疗一段时间后会出现疾病的进展而失去后续的治疗机会，因此，研究耐药后的治疗是临床上面临的一个主要问题。克唑替尼治疗后主要的失败原因之一是颅内转移，研制能够透过血脑屏障的ALK抑制剂给这些患者带来了希望。