曲妥珠单抗耐药Her2阳性转移性乳腺癌 依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为治疗选择
Her2阳性乳腺癌应用曲妥珠单抗后的病情进展目前被认为与PI3K/Akt/mTOR通路有关。本研究旨在评估mTOR抑制剂依维莫司能否重新增加曲妥珠单抗治疗的敏感性。在这项随机，双盲，对比安慰剂的三期临床试验中，入组了HER2阳性，曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者，要求使用过紫杉类化疗。入组病人随机(1：1)分为两组：口服依维莫司(5mg/天)+单周曲妥珠单抗(2 mg/kg)+长春瑞滨(3周疗法)或口服安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨，有无使用拉帕替尼作为分层因素。主要研究终点为无进展生存(PFS)。本次报道的是PFS结果，总生存的随访仍然在进行中。这项研究在Clinicaltrials上注册，代号为NCT01007942。
自2009年10月26日到2012年5月23日，569名患者被随机分到依维莫司组(284名)和安慰剂组(285名)。中位随访时间为20.2个月(IQR 15.0—27.1)，中位无进展时间在依维莫司组为7个月(95%CI 6.74—8.18)，安慰剂组为5.78个月(5.49—6.90)，风险比为0.78([95%CI 0.65—0.95]; P=0.0067)。最常见的3-4度不良反应为粒细胞减少(在依维莫司组73%，安慰剂组62%)，白细胞减少(106 [38%]对82 [29%])，贫血(53 [19%] 对17 [6%])，粒缺性发热(44 [16%] 对10 [4%])，口腔溃疡(37 [13%] 对4 [1%])和疲乏(34 [12%] 对11 [4%])。117名(42%)依维莫司组患者和55名(20%)安慰剂组患者报道了严重不良时间。两组中各有2名患者因不良反应死亡。
依维莫司联合曲妥珠单抗及长春瑞滨显著延长了曲妥珠单抗耐药，已使用过紫杉类，HER2阳性转移性乳腺癌患者的PFS。但这一临床效益应充分考虑联合用药的不良反应。 (编译 杨犇龙 审校 吴炅)
复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：
BOLERO-3是首个证实mTOR通路抑制剂使得HER2+乳腺癌获益的III期研究。以mTOR为治疗靶点是使得曲妥珠单抗治疗优势最大化的重要方法;依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为曲妥珠单抗耐药HER2+ ABC的合理治疗选择。目前，实验仍在随访中，我们期待后续能有更令人振奋的结果。
