虽然研究数据是非常早期的，但是研究人员对于“找到能预测患者是否适用研究性MK-3475免疫疗法的方法”这一发现仍持审慎乐观的态度。MK-3475(即pembrolizumab，为默克集团正在开发的新药)对非小细胞肺癌和黑素瘤都显示出抗癌活性。

MK-3475可通过特异性抑制PD-1通路以在肿瘤细胞核T淋巴细胞相互作用中发挥(免疫)检测点抑制剂作用。研究人员在年会上展示的临床试验数据表明，携高表达PDL-1肿瘤的患者对MK-3475最为敏感。

一黑素瘤临床试验数据分析报告显示，在接受MK-3475治疗的患者中，PDL-1表达阳性肿瘤和PDL-1表达阴性者的缓解率有加大差异。分析报告的第一作者UCSF加州大学旧金山分校黑素瘤中心副主任、UCSF海伦—迪勒综合癌症中心黑素瘤临床研究主任Adil Daud同时表示，该报告所分析的数据是研究“接受PD-1抑制剂治疗的患者肿瘤PD-L1表达”的最大数据集。

在这项I期临床研究中，达乌德和她的同事观察了PD-L1肿瘤表达和临床结果之间的关系，并以T细胞活性作为MK-3475的药效学标记物。

该研究纳入了195例接受MK-3475治疗的黑素瘤晚期患者。剂量分组如下：10 mg/kg 每两周, 10 mg/kg每三周,或2mg/kg 每三周。所有患者均予预处理，其中部分患者使用伊匹单抗。

在125例可评价患者中，有89位的肿瘤PD-L1表达阳性，其余36例肿瘤PD-L1比到达阴性。阳性的评价标准为每百个肿瘤细胞中至少有一个细胞表达PD-L1蛋白。

肿瘤PD-L1表达阳性者的总反应率优于阴性者(46%比17%)。前者的6个月无进展生存率同样优于后者(64%比34%)一年内，肿瘤PD-L1表达阳性患者存活率亦较高(87%比72%)。

研究人员以HLA-DR表达为药效学标记物，观察肿瘤低表达PD-L1患者体内T细胞活性并发现，经治疗后所有分组的患者循环池内T细胞活性均提高。6周内，所有分组(按MK-3475剂量)内患者体内的活化CD4+ T细胞及活化CD8+ T细胞HLA-DR抗原表达率(CD4+ T细胞 17.5%;CD8+ T细胞 24.0%)在统计学上均较基线水平有显著提高。

不论实验前是否接受过伊匹单抗治疗，肿瘤PD-L1表达阳性患者的总缓解率无显著差异(44% vs 47%) ;对于肿瘤PD-L1表达阴性患者也是如此(14% vs. 17%)。

亟待解决的问题

耶鲁癌症中心黑素瘤临床项目负责人Mario Sznol评论道：“虽然实验数据十分乐观，但MK-3475仍有待完善。”

Sznol表示，研究诸如既往治疗方案、标本类型以及不同界值等变量是十分重要的。众所周知，既往治疗方案对实验结果会产生影响，例如，既往的免疫疗法在本实验中可能导致患者PD-L1高表达。但是，我们使用新鲜标本、冰冻标本甚至活检一原发或转移瘤又是否会对患者PD-L1表达水平产生影响?

另一个问题在于发展中的多种检测方式。“我们得知道它们是否有关联。”Sznol指出，“肿瘤低表达甚至不表达PD-L1的患者可能也能从该药获益，但由于临界值的原因他们被排除了。这可能和某些患者的治疗方案有限甚至无方案可选有关。”

Sznol认为，还需等待三期临床实验结果以验证MK-3475对PD-L1低表达组患者确实有益。同时，考虑开展全球性的因子研究，探索血液及肿瘤中可能影响免疫干预治疗的多种因子以找到具有预测价值的生物标记物。

非小细胞肺癌患者高表达特定生物标志物与治疗高反应性的关系。

MK-3475非小细胞肺癌(NSCLC)研究的初步结果显示，高表达肿瘤PD-L1与肿瘤反应、无进展生存期以及总体生存率相关。

哈佛医学院的首席研究员兼副教授Leena Gandhi指出，先期已经接受治疗的NSCLC患者当下治疗的选择受限且预后很差，但是尤为可喜的是，这些患者的肿瘤中持续高表达PD-L1。在他们的研究中，先前已接受治疗的NSCLC患者每3周接受MK-3475 10mg/kg，每9周评估肿瘤反应。此外，在接受首剂MK-3475的60天前，研究者对肿瘤组织进行了活检。结果显示，肿瘤反应率在处理前高表达PD-L1的组上(37%)要优于处理前低表达组(11%)。研究开始后第6个月，高表达PD-L1组的无病进展率(41%)要高于低表达组(17%)，生存率(72%)也高于低表达组(53%)。

Gandhi总结道：“两项进行中的研究数据会被进一步用于探究NSCLC患者肿瘤PD-L1的表达与MK-3475活性的关系”。她额外记录了此项试验中300位患者，预期用于后续临床效果的优劣对比。于正在进行的KEYNOTE-010研究中，Gandhi报道了MK-3475(2 mg/kg 和10 mg/kg)和多烯紫杉醇的效果对比，优劣分割点已被证实。至于MK-3457究竟是用于单药治疗还是合并于其他治疗方案之中，有关实验正在各种实体肿瘤和血液系统恶性疾病中开展。

着眼于临床免疫疗法的试验正在进行中，担此工作的是来自俄亥俄州立大学综合肿瘤中心的肿瘤学副教授Bo H. Chao。他表示这些试验对于NSCLC具有非常光明的研究前景。Bo H. Chao开展了一项非常前沿的原始研究，他的发现肯定了PD-L1受体状态和结局与其作为反应的生物标志物之间的关联，并首次将其结果在去年的世界肺癌大会上报道。

在最近的欧洲肺癌大会((ELCC)上，来自美国科罗拉多大学丹佛分校的医学病理学教授Fred Hirsch也提供了证明上述关联的研究数据，并参与探讨了PD-L1的检测。Dr. Hirsch在会上提到：“当下，不同的公司分别提出了自己的检测药物，但他们之间并不交流各自的研究细节(的确，这些牵涉到竞争的讨论是不被允许的)，因此抗体的使用以及截点的划分仍是不确定的。这导致不同检测结果之间缺乏清晰的可比性。”Dr. Hirsch还补充道：“合作和一些标准需要被引入这个领域。因为如果这些检测药物都被批准进行单独使用，那么会导致病理学家针对同一个试验进行多个版本的检测，这将是个噩梦。”

此外，Dr. Hirsch还提示ELCC的观众PD-L1监测的阳性与药物的反应性的关系尚没有得到确切的证实。他展示了新药反应的瀑布图来证明阳性患者对于药物是有反应的，但是阴性患者也通常对药物反应良好。综上，当下还不清楚这个检测是否可被用来预言药物的反应性。

(编译 陈瑶 海洋 审校 卢铀)