乳腺癌对试验性PI3K-Alpha抑制剂耐药的常见原因的研究
美国纪念Sloan-Kettering癌症中心的Pau Castel等报告，在一个小样本的初始BYL719治疗有效而后病情进展的女性乳腺癌患者中，肿瘤抑制因子PTEN的缺失是出现耐药性的常见原因。BYL719是一种试验性PI3K-Alpha抑制剂，可以抑制PI3K-Alpha蛋白的活性。
Pau Castel说：“阻断PI3K信号通路在控制包括乳腺癌在内的多种癌症中起到重要作用。目前，一些以PI3K蛋白为靶点的药物正在进行临床试验。其中，已有研究证明以PI3K-alpha蛋白为靶点的药物BYL719可以有效治疗PIK3CA(编码PI3K-alpha蛋白的基因)突变的乳腺癌患者。然而，和其他靶向治疗一样，大部分BYL719治疗的乳腺癌患者对药物产生耐药性后病情出现了复发。我们已有足够的临床证据证明PTEN的缺失是乳腺肿瘤对BYL719产生耐药的一个常见原因。此外，我们发现联合使用BYL719和PI3K-beta抑制剂治疗的小鼠模型可以克服肿瘤对BYL719的耐药性。这些数据提示评估患者的PTEN水平可以帮助临床医师筛选出BYL719治疗最可能有效的患者以及可以通过联合使用PI3K-beta抑制剂获益的患者。”
研究人员首先对初始BYL719治疗有效而后病情复发的乳腺癌患者的肿瘤样本进行基因测序。样本包括BYL719治疗前的肿瘤和两个病情复发后的转移瘤。其中一个转移瘤来自患者肺部，其对BYL719产生了耐药性。另外一个仍然对药物敏感。研究人员只在这个肺部的转移瘤中发现PTEN基因的缺失和突变。随后对另外14个转移瘤样本的分析显示，对BYL719产生了耐药性的转移瘤均通过各种机制出现了PTEN缺失。相反，对药物仍然敏感的转移瘤保持PTEN完整。接着，研究人员用患者肺部的转移瘤细胞建立了一个小鼠模型。他们发现这个小鼠模型与患者肺部的转移瘤一样，对BYL719具有耐药性。但是，PI3K-beta抑制剂与BYL719的联合治疗以及全PI3K抑制剂的单药治疗都可以使肿瘤体积缩小。
Castel说我们的研究已经证明PI3K-alpha和PI3K-beta抑制剂的联合治疗或者全PI3K抑制剂的单药治疗可能对那些因为PTEN缺失使得PI3K信号通路无法阻断的患者有效。这些结果说明动态治疗十分重要，当肿瘤复发或者患者出现耐药性后，我们需要积极调整治疗方案。根据Castel的描述，对首个BYL719治疗乳腺癌的在体临床试验纳入的9例患者的肿瘤样本的分析显示，两个产生耐药性的患者的PTEN缺失。以上结果提示我们PTEN的缺失在BYL719耐药的乳腺癌患者中相对普遍，我们正在尝试分析更多的样本来证明这个结论。
(编译 周旻 审校 卢铀)
