既往有研究将高水平的肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)与病理完全缓解和长期预后联系起来，从而得出以下结论：乳腺癌中某些免疫表型能够从免疫调节治疗中获益。最近在圣安东尼奥乳腺癌会议上发表的一项研究支持了该观点，并将TILs与新辅助曲妥珠单抗(赫赛汀)及化疗(卡铂)治疗和长期预后联系起来。

应答的标记物

按照Sherene Loi(墨尔本PeterMacCallum癌症中心转化乳腺癌基因实验室的主任、医学肿瘤学家)所说，TILs每增加10%，GeparQuattro试验中HER-2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解率就增加16%(P= .038)。Loi博士认为TILs的水平可能能够预测曲妥珠单抗治疗的反应情况。

研究者们研究了445例乳腺癌患者的肿瘤组织，其中156例患者TILs的水平较高。在这些高水平TILs患者中，47.5%的患者获得病理完全缓解。而445例总体的pCR仅为31.7%。这些数据证实患者的免疫系统能够影响曲妥珠单抗的治疗反应。目前不明确为什么有些患者在乳腺肿瘤中能够发现TILs而有些患者没有，相关研究正在努力找寻原因。

研究中基因检测的结果提示曲妥珠单抗可以减轻肿瘤介导的免疫抑制。高水平的免疫负调控因子(CTLA-4, PD1)能使患者更多的获益于曲妥珠单抗治疗。进一步对HER-2阳性的乳腺癌小鼠模型进行了研究。Loi及其同事指出，曲妥珠单抗+T细胞检查点抑制子的联合具有协同效应。该研究结果使我们提出进一步的假设，联合使用抗PD-1制剂(目前在恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌应用前景广泛)和曲妥珠单抗可能提高HER-2阳性乳腺癌患者的治疗效果和预后。

Loi博士总结道，本研究的结果证实高水平TILs的患者更能从曲妥珠+化疗的治疗中获益。曲妥珠单抗不仅作用于肿瘤本身，也可以作为一种抗肿瘤免疫治疗。当然，未来仍需要更多的临床试验来验证这一点。

三阴性乳腺癌

圣安东尼奥乳腺癌会议上公布的另一项研究展现了TILs对三阴乳癌预后的意义。德国学者前瞻性地分析了新辅助GeparSixto试验中的580名患者(这些患者是三阴性或HER-2阳性患者)。根据是否是淋巴细胞为主的乳腺癌表型将患者分类。淋巴细胞为主的乳腺癌表型是指肿瘤中淋巴细胞多于肿瘤细胞(≥60%的肿瘤浸润性淋巴细胞)，大约20%的HER-2阳性乳腺癌和28%的三阴性乳腺癌属于这类表型。

比较淋巴结细胞为主和非淋巴结细胞为主的乳腺癌患者，前者的病理完全患者解率为60%，后者的病理完全缓解率为34%，而患者总的病理完全缓解率为40%，差异具有统计学意义(P<.0005)。

柏林Charité大学转化癌症研究小组的主任Denkert博士认为，TILs对卡铂的疗效具有较高的预测能力。对淋巴细胞为主的乳腺癌患者，在使用卡铂联合紫杉醇/多西紫杉醇治疗后，其中的三阴性乳腺癌患者的病理完全缓解率为74%，HER-2阳性患者为78%。Denkert博士指出，淋巴细胞为主的乳腺癌患者，无论是三阴性还是HER-2阳性，在卡铂治疗后都能得到较高的病理完全缓解率。TILs能够作为新辅助化疗的疗效预测因子，特别是对卡铂的疗效具有较高的预测能力。

纽约大学副教授Sylvia Adams博士进行的一项相似的研究说明了TILs对三阴乳癌预后的意义。该研究对东部肿瘤协作组(ECOG)2197、ECOG1199试验(2个的评价三阴乳癌病人辅助化疗的随机试验)中的481名参与者进行了分析，发现在80%的三阴性患者的肿瘤中发现间质TILs。这意味着在这组患者的肿瘤间质中，至少10%的细胞是TILs。乳腺癌诊断时，间质TILs每增加10%,远处复发风险降低18%,死亡风险下降19%(中位随访10.6年)。在多因素分析中，TILs增加10%是无病生存率(DFS),无远处复发生存率(DRFS)，总生存率(OS)重要的独立预测因素。作为一个二元变量，当出现间质TILs时，对DFS的风险比是0.62(P=.007);当出现上皮内TILs时，风险比为0.76(P=.07)。

这一新的分析结果证实了早先Loi进行的一个前瞻随机的BIG 02-98试验。BIG 02-98试验的结论是肿瘤内或者间质中的TILs每增加10%,局部复发风险降低17%和15%(P=.10 和P=.025)，死亡风险降低27%和17%(P=.035 和P=.023)。

Adams博士说这一新的研究结果证实了BIG 02-98的结论，为支持间质TILs水平是三阴性乳腺癌预后预测因子提供了一类证据。

展望

美国俄勒冈健康与科学大学骑士癌症研究所基础研究部的主任Lisa M. Coussens教授强调，Loi博士和他的团队在小鼠模型中证实高水平的CTLA-4和PD-1和曲妥珠单抗治疗后的患者生存受益有关。这说明免疫检查点抑制子可以在原先认为无免疫原性的肿瘤中应用。她补充到，细胞毒性药物和靶向药物本身无法带我们去我们要去的地方

美国MD Anderson癌症中心乳腺肿瘤的副教授Jennifer Litton就Loi博士的研究结果主持了一个发布会，并称赞该研究可能会影响乳腺癌现有的治疗模式。她说“TILs作为预后预测因素，可能会改变乳腺癌现有的治疗模式。进一步研究需要关注如何在原来并不表达TILs的肿瘤中表达TILs。”

(编译 陈嘉莹 审校 吴炅)

复旦大学附属肿瘤医院 吴炅教授述评：

圣安东尼奥乳腺癌会议上发表的一系列研究结果为乳腺癌的免疫调节治疗提供了用武之地，并提示抗Her2治疗药物和三阴性乳腺癌细胞毒药物新的治疗机制。乳腺癌的肿瘤浸润性淋巴细胞水平可预测HER-2阳性及三阴乳癌的治疗反应。这一研究结果可能带来治疗模式的转变，除标准治疗外，以免疫系统为治疗目标的免疫调节剂有可能改善HER-2阳性或三阴乳癌的治疗效果。