澳大利亚阿德雷德皇家医院学者Farinola N等新近发表的一篇短篇通讯阐述了RANKL抑制剂地诺单抗在老年肾功能不全骨质疏松和恶性肿瘤骨转移治疗中所致低钙血症的发生率及检测、预防。(Farinola N, Intern Med J. 2013 Nov;43(11):1243-6.)

地诺单抗是一种治疗骨质疏松和实体瘤骨转移的抗重吸收药物，可导致低钙血症。由于血清钙截止及测量时间的不同，低钙血症的发生率可能高于以往报道。以下病例表明尽管补充了(钙剂和VitD)，患者仍存在发生低钙血症的风险。这些患者存在转移性骨病高骨代谢或由于肾功能衰竭所致的继发性甲状旁腺功能亢进，可能需要更加严密地监测地诺单抗治疗后的血钙水平。

病例1：

83岁老年女性，既往曾患骨质疏松性骨折，每日服用2次钙和维生素D3 600mg/500IU。由于阴道及宫颈癌术后输尿管吻合所致的输尿管狭窄，患者患有IV期慢性肾脏病(肾小球滤过率GFR=15ml/min)。其余合并症包括房颤、缺血性心脏病和脑血管意外。

由于肾功能衰竭限制了双膦酸盐治疗，本患者接受了地诺单抗治疗(60mg皮下注射)。其基线白蛋白调整血清钙(aaCa)为2.41mmol/L(参考值范围RR：2.10-2.55mmol/L)，计算离子钙(iCa2+)为1.16mmol/L(RR：1.10-1.30mmol/L)。患者有轻度VitD缺乏(25-OH VitD 58nmol/L，RR 60-160nmol/L)和继发性甲状旁腺功能亢进(甲状旁腺素PTH 19.2pmol/L，RR 0.8-5.5pmol/L)。在地诺单抗给药后第5天，患者出现小腿痉挛和低血压。患者反射活跃，但未出现口周感觉异常、手足抽搐或癫痫发作，Chvostek’s征阴性。地诺单抗给药8天后，aaCa降至1.87mmol/L(iCa2+ 0.93mmol/L)。心电图提示房颤，不伴QT间期延长或室性心律失常。经静脉注射葡萄糖酸钙和增加口服补充钙剂至3000mg/d，患者的痉挛缓解，血压稳定。地诺单抗给药13天后血清钙恢复正常，此后维持稳定。

病例2：

75岁老年女性，患骨质疏松和双膦酸盐所致狼疮(有皮肤反应，抗核抗体ANA弱阳性)，开始地诺单抗60mg皮下注射，并补充钙剂和VitD3 600mg/500IU每日2次。患者有III期慢性肾脏病(GFR=38ml/min)，治疗前25-OH VitD为72nmol/L，PTH未检测。

患者因为另外的无关问题转至本院。入院时恰好是地诺单抗给药后第12天，aaCa正常：2.40mmol/L(iCa2+ 1.20mmol/L)。此时，患者由于便秘停止补充钙剂。地诺单抗给药19天后，aaCa降至2.08mmol/L(iCa2+ 1.05mmol/L)，继发性PTH升至30.5pmol/L。患者的aaCa在给药后21天降至最低1.98mmol/L(iCa2+ 0.98mmol/L)。由于患者存在波动性意识障碍，给予1g葡萄糖酸钙静脉注射，尽管随后发现这一症状与低钙血症无关。也重新给予口服补充钙和VitD3 1200mg/2000IU每天。1周后血清钙正常化并维持6周。

病例3：

85岁男性，前列腺癌广泛骨转移，接受地诺单抗120mg皮下注射治疗。患者肾功能正常，基线25-OH VitD 119nmol/L，血钙aaCa 2.22mmol/L，iCa2+ 1.17mmol/L。患者在地诺单抗治疗前及治疗过程中均补充钙和VitD600mg/400IU每天。4天后血钙降低：aaCa 1.84mmol/L，iCa2+ 0.99mmol/L，第10天降至最低：aaCa 1.65mmol/L，iCa2+ 0.87mmol/L。血清镁正常，继发性甲状旁腺素升高至29.1pmol/L。尽管心电图显示QT间期(QTc)延长至477ms，患者无明显症状。给予患者1g葡萄糖酸钙静脉注射，并增加口服补充钙剂至1800mg/天，VitD1000IU/天。2天后，aaCa升至1.94mmol/L，QTc恢复正常。地诺单抗给药后1月仍存在轻度低钙血症(aaCa 2.08mmol/L，iCa2+ 1.10mmol/L)。

骨质疏松是由骨形成与重吸收失衡所致。破骨细胞核因子κβ受体(RANK)激活致使破骨细胞生成、分化、活化，从而导致骨重吸收。地诺单抗是一种拮抗RANK配体(RANKL)的人源化单克隆抗体。同双膦酸盐一样，地诺单抗可抑制成熟破骨细胞，此外还可抑制破骨细胞生成。在一项涉及超过7000例绝经后骨质疏松女性的随机、安慰剂对照临床试验中，地诺单抗治疗3年后可分别降低椎体、臀部及非脊柱骨折68%、40%、20%。地诺单抗的药物动力学不受肾功能不全影响，使其在不适用双膦酸盐治疗的这部分人群中应用率提高。

地诺单抗所致低钙血症罕见于绝经后骨质疏松临床试验。在两个III期临床研究共4050例患者中仅有2例(<0.05%)记录显示60mg地诺单抗治疗1月后aaCa<1.88mmol/L。在这两项研究中，患者每天补充至少1000mg钙剂和400IU VitD。然而，研究似乎低估了使用aaCa检测低钙血症的发生率，高估了离子钙(钙的生物活性部分)在患有重大疾病、碱中毒、肾功能不全(无论是否使用透析)及低蛋白血症(白蛋白<25g/L)患者中的功能。

尽管在大多数临床试验中低钙血症被定义为血清钙<1.88mmol/L，1.5%的患者地诺单抗治疗后30天血清钙仍<2.12mmol/L，且在这些水平仍可发生低血钙症状。此外，在第8-11天左右检测血钙最低点可能识别更多的低钙血症。一项延伸的临床试验发现地诺单抗治疗的患者中3.3%在第10天时aaCa<2.12mmol/L。低钙血症症状的的出现与低钙血症严重程度不相关。

肾功能衰竭增加了地诺单抗所致低钙血症的风险，尤其是在患有严重疾病或血液透析的患者。一项I期试验发现30%的肾功能衰竭患者血清钙<2.00mmol/L或存在症状性低血钙。肾功能不全患者出现地诺单抗所致低钙血症的风险可能是由继发性甲状旁腺功能亢进时高骨代谢突然受抑制所致。在病例1中，由基线PTH高而血清钙正常可推断血清钙的维持是通过PTH介导的骨骼存储的钙动员和刺激骨重吸收。由于PTH通过影响RANKL和骨保护素间接增加破骨细胞活性及数目，RANKL抑制剂如地诺单抗，可阻断PTH的这一效应。

当地诺单抗被用于预防恶性肿瘤骨转移所致骨相关事件(SREs)时，低钙血症的报道更为频繁。由于在转移性骨病维持血清钙水平基线骨代谢更活跃，地诺单抗的抑制可能对血清钙水平影响更大。此外，与骨质疏松用药(60mg，每6个月一次)相比，恶性肿瘤骨转移地诺单抗治疗的剂量更高(120mg，每4周一次)。在一项转移性乳腺癌的III期临床试验中，地诺单抗治疗的患者中5.5%出现低钙血症，1.6%的aaCa<1.75mmol/L，这一比例高于唑来膦酸(3.4%低钙血症，1.2%aaCa<1.75mmol/L)。地诺单抗上市后监测亦发现骨转移患者使用地诺单抗治疗出现1-2%的严重症状性低钙血症，包括精神状态改变、手足抽搐、癫痫发作和QTc延长，尽管大多临床表现是暂时的，仍存在死亡病例。

地诺单抗所致低钙血症可通过补充钙剂和VitD来预防。在地诺单抗用于肾功能衰竭治疗的I期试验中，严重低钙血症的发生早于预处理补充。活化的VitD即1,25-(OH)2-VitD可促进小肠钙吸收。由于大部分VitD经由肾脏途径激活，其余途径的充分激活使得肾衰竭患者能够利用VitD2(钙化醇)或VitD3(胆骨化醇)。若这部分患者经25-OH VitD纠正后低钙血症仍持续，则建议使用骨化三醇。肾功能不全不改变地诺单抗的药物动力学，目前尚不推荐减量，尽管由于新的证据出现尚需进一步考究。

地诺单抗开始治疗前应监测25-OH VitD的预处理量以纠正任何缺陷。然而，本研究中的病例25-OH VitD的剂量在推荐范围之内或稍低于推荐范围。尽管可使用自动免疫(没有液相色谱质谱分析精确)测定这些指标，相关研究发现免疫测定往往低估了25-OH VitD。因此，本研究病例中不可能出现更显著的VitD缺乏导致低钙血症或成为继发性甲状旁腺功能亢进的首要因素。然而，使用地诺单抗时，由于对PTH通过RANKL对破骨细胞的影响作用依赖更多，即使正常的25-OH VitD水平也可能不足以促进足够的钙吸收来维持高代谢状态下的血钙正常化。在这些病例中，例如本研究中的病例，地诺单抗对RANKL的抑制对降低骨代谢影响更大，从而导致低钙血症以及比常规需要量更大的VitD。这部分患者即使补充了钙剂和VitD仍存在地诺单抗治疗后低钙血症风险，认识到这一点也许是重要的。

在血钙最低点前后常规检测血清钙水平可能识别需要治疗的这部分低钙血症患者。一般情况下，由于血钙的短暂特性监测可能是足够的。对于有症状的低钙血症、心律失常或血钙锐减(aaCa<1.90mmol/L)者应当接受葡萄糖酸钙静脉注射治疗。任何并存的低镁血症和VitD缺乏均应得到纠正。

地诺单抗能够替代双膦酸盐用于治疗肾功能衰竭的绝经后骨质疏松患者，预防骨转移患者的骨相关事件。地诺单抗所致低钙血症的发生率高于此前报道。尽管低钙血症通常是短暂的、无症状的，也可出现严重并发症，包括心律失常和死亡。目前表明补充钙剂和VitD可降低地诺单抗所致低钙血症的发生率。此外，适当的治疗前评估，包括检测基线血钙、PTH和VitD水平可帮助识别肾功能衰竭或骨转移所致的继发性甲状腺机能亢进，以及存在地诺单抗所致低钙血症高风险的患者。这部分患者地诺单抗治疗后需要更加严密地监测血钙水平。地诺单抗治疗后第8-14天常规监测血清钙水平对于及时发现低钙血症并及早治疗是有帮助的。

(编译 任辉　审校　于世英)

致谢

《全球肿瘤快讯》编辑部

在此向参与本期编译报道工作的专家和译者表示诚挚感谢!

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